第14章 篩查方法
第一節 概 述
腫瘤篩查是WHO倡導的腫瘤早診早治策略中的主要措施。2005年，WHO與部分成員國共同制定了“抗擊癌癥的全球行動計劃”，提出國際社會應“開展診治技術研究并提供技術支持，促進不同國家和地區開展腫瘤早診、篩查、充分治療、關懷和姑息治療的醫療和社會服務”的防控策略。積極發展早診斷技術，推動國家層面的腫瘤篩查項目發展，已成為全球腫瘤防控工作的主要目標之一。
一、腫瘤篩檢定義
多數惡性腫瘤的發展是一系列細胞惡性增殖，侵襲程度不斷增加的過程。一般認為，惡性腫瘤的發生發展要經歷正常細胞→癌前病變期（輕度不典型增生→重度不典型增生）→原位癌→早期浸潤癌（TMN-Ⅰ期癌）→中晚期浸潤性癌（TMN-Ⅱ～Ⅳ期癌）→死亡的多個病程階段。不典型增生至原位癌的階段，細胞惡性程度較低，腫塊較小，侵襲局限，如果給予及時的處理，可以阻斷惡性腫瘤發展的進程鏈，從而改變疾病的預后。但這一階段患者通常沒有明顯的癥狀，難以主動發現，因此被稱為臨床前期（preclinical stage），通常也被認為是惡性腫瘤的早期階段。臨床病理分期Ⅱ期以后的癌已具有細胞惡性增殖、遠端轉移和侵襲其他組織的特征，而且隨著病理分期越高，治療效果越差，死亡概率大幅度遞增（圖14-1）。
以腫瘤的自然史為基礎，人們提出了腫瘤篩查的概念，即針對臨床前期的疾病階段，通過發展經濟、有效、易于接受的醫學（影像、生物學及其他）技術，在表面健康的人群中發現有惡性腫瘤早期表現者，并對篩查出的早期不同階段病變給予有針對性的處理，延長生存時間，改善生命質量，最終達到降低惡性腫瘤死亡率的目的。
腫瘤篩查項目是一個由政府主導，全社會參與的系統工程。篩查項目程序包括對目標人群的篩檢、確診、不同篩檢和確診結果的處理方案（治療）及隨訪的全過程。因此，腫瘤篩查不等同于個人常規的體檢，也不等同于覆蓋全人群是一次普查。本章以應用HPVDNA檢測法開展宮頸癌篩查的路徑為例說明惡性腫瘤篩查的程序（圖14-2）。
二、開展腫瘤篩檢項目遵循的原則及條件
2002年，WHO提出全球抗擊癌癥的戰略，并制定的《國家癌癥控制項目——政策和管理指南》，為各國提供了全方位腫瘤防控建議和參考。該指南提出了在國家或地區層面進行腫瘤篩查決策需考慮的7項基本原則：
圖14-1 宮頸癌的自然史
圖14-2 Care HPV篩查宮頸癌流程圖
1.篩查的腫瘤是國家或地區的重要公共衛生問題，現患率或死亡率高，或是人群的主要死因之一。
2.篩查的腫瘤自然史清楚，且有明確的、時間足夠長的臨床前期（preclinical stage）。
3.有恰當的篩查程序發現能發現可開展早期干預的疾病早期階段，該程序符合倫理學原則、有較高的可接受度，并且具有安全性和有效性。
4.有恰當的方法處理早期疾病狀態，該處理的方法應符合倫理學原則、有較高的可接受度、并且具有安全性和有效性。
5.在現有或預期的資源狀態下，政府能提供充分的政策保障以實施人群為基礎的腫瘤篩查，包括初篩、確診和后期的治療。
6.開展腫瘤篩查能促進地區衛生系統和社會的發展，這在某種意義上與初級衛生保健的原則相一致。
7.在資源配置上，篩查和后續治療的經費應該是合理并且有保障的。
根據各國對腫瘤的病因學、檢查技術及衛生經濟學的研究成果，WHO推薦可開展篩查的惡性腫瘤有宮頸癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌等。WHO專家推薦各國可根據自身的經濟和衛生資源水平優先選擇開展的宮頸癌篩查方案。在發達地區，可選擇準確度較高的細胞學檢查或HPV-DNA檢測技術作為篩查方法；在不發達地區，可嘗試采用簡便易行的宮頸醋酸和碘染色（VIA/VILI）的檢查手段。乳腺癌篩查是西方國家乳腺癌死亡率下降的主要原因，鉬靶X線攝片是目前乳腺癌篩查技術中評價肯定的準確性最高的方法，但該檢查方法花費較高，不適合經濟欠發達地區。近年來，亞洲國家（日本和中國）提出超聲檢查具有經濟、簡便、有效、無放射風險的優點，可作為亞洲女性乳腺篩查的重點發展方法，但還需補充超聲篩查效果的系統評價證據。此外，美國和歐洲隨訪研究證明大便隱血試驗初篩大腸癌（每1～2年1次）能顯著降低大腸癌的死亡率。
2003年，我國衛生部制定了《中國癌癥預防與控制規劃綱要（2004—2010）》提出我國逐步開展宮頸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌的篩查方案研究和建設高發區早診早治示范基地。2009—2011年，我國宮頸癌篩查已經擴大到221個縣的1000萬婦女，乳腺癌篩查也擴大到220個縣的120萬婦女，食管癌篩查也擴大到了78個地區。2004—2008年期間，我國先后三批共建立癌癥早診早治示范基地13個，包括上述6種癌癥，分布在山西、河南、河北、浙江、江蘇、廣東、廣西、江西、山東和遼寧10個省份。
三、篩查項目有效性研究的概述
篩查項目有效性大致分為技術有效、具有生物學效果和符合衛生經濟學原則三個部分。開展篩查項目有效性的研究是為制定腫瘤篩查方案或指南和推廣篩查項目提供依據。
腫瘤篩查項目的有效性研究一般要經歷以下五個階段：第Ⅰ階段，探索對惡性腫瘤臨床前期病癥有較高識別度的早篩查方法（影像學或生物標志物）。該階段主要采用病例特征分析或實驗室研究。第Ⅱ階段，篩檢方法準確性評價，論證和比較篩查方法的真實性、信度和預測概率，以及可能發生的負面效應，該階段可采取臨床病例-非病例、橫斷面或前瞻隊列設計。第Ⅲ階段，設立對照的干預實驗，這一階段研究要求設計嚴謹科學，需要設置對照組，有較大樣本量，通常采取多中心的研究方式。可評價篩檢方案的近期效果，如早診斷能發現癌前病變，則可將腫瘤發病率作為觀察結局；如早診斷能發現可干預的癌早期，則可將晚期癌的發生率作為觀察結局。第Ⅳ階段，特定人群篩檢示范區，這一階段多為社區類實驗設計，主要研究干預措施在實際環境中的運作機制，并連續觀察中、遠期篩查效果指標，如晚期癌發生率、患者生存時間、死亡率。第Ⅴ階段，驗證和應用，即擴大干預地區的研究，這一階段可采用觀察性研究的方法，如回顧性隊列研究和病例對照研究來評價篩查項目實施較長一段時間后的遠期效果，如降低人群腫瘤歸因死亡率的情況、延長患者生存時間的情況；此外，還可以在群體的水平上運用生態學地區比較研究和時間序列研究來評價篩查項目實施前和實施后人群腫瘤歸因死亡率改變的情況。