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第二節(jié) 隨機(jī)對照試驗(yàn)

第二節(jié) 隨機(jī)對照試驗(yàn)

RCT用于臨床醫(yī)學(xué)的研究已有50多年的歷史,是臨床試驗(yàn)中最常用的設(shè)計(jì)方案之一,該設(shè)計(jì)方法目前已被公認(rèn)為臨床治療性試驗(yàn)或評估干預(yù)措施的“金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard)”,而基于此“金標(biāo)準(zhǔn)”試驗(yàn)結(jié)果的綜合被認(rèn)為能夠?yàn)獒t(yī)療決策提供最完善、最可靠、最權(quán)威的證據(jù)。從干預(yù)效果研究的質(zhì)量分級來看,RCT的系統(tǒng)綜述的證據(jù)級別是最高的。

一、定  義

RCT是指采用隨機(jī)分配的方法,將符合要求的研究對象分別分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M,然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施,在一致的條件下或環(huán)境里,同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng),并用客觀的效應(yīng)指標(biāo),對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測量和評價(jià)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
RCT設(shè)計(jì)有三個(gè)最重要的要素,隨機(jī)(random)、對照(control)和盲法(blind)。安慰劑是保證盲法能夠?qū)嵤┑年P(guān)鍵技術(shù)。

二、隨  機(jī)

一般來說,所有的試驗(yàn)組的試驗(yàn)結(jié)局都會(huì)受到與試驗(yàn)結(jié)局相關(guān)因素的影響,因此,即使干預(yù)措施無效的情況下,各組之間也能觀察出差異。理想的情況下,如果一個(gè)研究能夠控制所有可能與結(jié)局相關(guān)的因素的影響,則可以清晰地判斷不同干預(yù)措施所引起的各組之間的差異大小。但是,從生物科學(xué)的角度來說,這些影響結(jié)局的因素很復(fù)雜,在各組中也很難以做到統(tǒng)一,因此,即使沒有干預(yù)措施的情況下,這些結(jié)局的變異也總是存在的。這種變異,稱之為“生物學(xué)變異”。因此,在生物學(xué)研究中,一個(gè)研究者很難設(shè)計(jì)出所有條件完全一模一樣,而只有治療方案不同的組。但是,研究者可以盡可能地將這些與試驗(yàn)結(jié)局無關(guān)的差異控制在盡可能小的范圍內(nèi)。例如,在一個(gè)試驗(yàn)中,盡管我們知道食物量的差異可能是影響結(jié)局的一個(gè)因素,但是,我們也不可能使所有的試驗(yàn)動(dòng)物吃的食物量完全相同。因此,在這個(gè)設(shè)計(jì)中,如果我們能將不同組中動(dòng)物的食物量差異控制在非常小的范圍內(nèi),則這個(gè)變異對結(jié)局中的變異影響則會(huì)變得很小。因此,一個(gè)理想的試驗(yàn)設(shè)計(jì)就是不同組別中與試驗(yàn)結(jié)局相關(guān)因素的差異遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于所期望的干預(yù)措施的差異。要想做到這點(diǎn),隨機(jī)是一個(gè)有效的方法。
隨機(jī)化的方法是在20世紀(jì)初期,R. A. Fisher及同事采用拋硬幣法對受試對象(動(dòng)物、病人、社區(qū)等)進(jìn)行隨機(jī)分配,從而將這一概念引入試驗(yàn)設(shè)計(jì)中。這種隨機(jī)化分配原則是使參加試驗(yàn)的每一個(gè)受試者都有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中,而不受研究者主觀意愿的影響,保證研究因素以外的其他可能產(chǎn)生混雜效應(yīng)的非處理因素在組間分布均衡,從而避免試驗(yàn)組和對照組之間的系統(tǒng)差異。因此,隨機(jī)化法能夠確保對比組之間基線均衡可比,被認(rèn)為是減少不同組間選擇偏倚的最佳方法。同時(shí),現(xiàn)有的所有統(tǒng)計(jì)方法都是建立在隨機(jī)化的理論基礎(chǔ)之上的,因此,隨機(jī)化又是假設(shè)檢驗(yàn)推論因果關(guān)系和臨床研究資料統(tǒng)計(jì)分析時(shí)的前提。

(一)隨機(jī)化分組的方法

在臨床試驗(yàn)中,正確使用隨機(jī)分組是取得比較組間初始可比性、避免選擇性偏倚的保證。隨機(jī)化分組的方法有多種,但真正的隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則:①醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將分配到哪一組接受治療;②醫(yī)生和病人都不能從一個(gè)病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測出下一個(gè)病人將分配到哪一組。
隨機(jī)序列的產(chǎn)生可以采用計(jì)算機(jī)、計(jì)算器、隨機(jī)數(shù)字表和拋硬幣的方法來實(shí)現(xiàn)。其隨機(jī)分組方法有:簡單隨機(jī)化(simple randomization)、區(qū)組隨機(jī)化(block randomization)、分段(或分層)隨機(jī)化(stratified randomization)、分層區(qū)組隨機(jī)化(stratified block randomization)及動(dòng)態(tài)隨機(jī)化(dynamic randomization)等。

1.簡單隨機(jī)化分組

又稱為完全隨機(jī)化分組,是對研究對象直接進(jìn)行隨機(jī)分組,是指通過擲硬幣或隨機(jī)數(shù)字表,或用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)來進(jìn)行隨機(jī)化,在事先或者實(shí)施過程中不作任何限制的干預(yù)或調(diào)整。常用的方法有隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法。
簡單隨機(jī)化分組方法對小樣本操作起來很簡單,但是如果研究對象例數(shù)較少時(shí),則各組例數(shù)容易出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象。有研究表明,當(dāng)N =100,每組剛好50的概率僅為8%。因此,采用隨機(jī)數(shù)字表的方法,以及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法可以很好地解決這個(gè)問題,使分組后各組例數(shù)相等。
操作步驟:

(1)編號:

將N個(gè)實(shí)驗(yàn)單位從1到N編號。動(dòng)物可按體重大小,患者可按預(yù)計(jì)的樣本量編號。

(2)獲取隨機(jī)數(shù)字:

從隨機(jī)數(shù)字表中任意一個(gè)數(shù)開始,沿同一方向順序獲取每個(gè)實(shí)驗(yàn)單位一個(gè)隨機(jī)數(shù)字。

(3)求余數(shù):

隨機(jī)數(shù)除以組數(shù)求余數(shù)。若整除則余數(shù)取組數(shù)。

(4)分組:

按余數(shù)分組。

(5)調(diào)整:

假如共有n例待調(diào)整,需要從中抽取1例。因此,在第(2)步的隨機(jī)字表上繼續(xù)抄一個(gè)隨機(jī)數(shù),除以n后將得到的余數(shù)作為被調(diào)整實(shí)驗(yàn)組中將被調(diào)整的實(shí)驗(yàn)單位的序號(若整除則余數(shù)記為n,即該組序號為n的樣本將被調(diào)整到別的組中去)。
例13-1:欲將15例病例,隨機(jī)等分到3個(gè)組中去。
查隨機(jī)數(shù)字表:隨機(jī)數(shù)字表任意選擇起始數(shù),現(xiàn)從第5行第5列開始向右的隨機(jī)數(shù),按隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組的分類結(jié)果列于表13-1中。
第一次分組后,甲組6例,乙組5例,丙組4例。由于各組例數(shù)不等,須將甲組調(diào)整1例到丙組。因此,繼續(xù)查隨機(jī)數(shù)字表,下一個(gè)隨機(jī)數(shù)字為58。58/3余1,因此,將甲組第1例調(diào)整到丙組中去。
表13-1 隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法的分組結(jié)果

2.區(qū)組隨機(jī)化分組

也叫均衡隨機(jī)化或限制性隨機(jī)化,即將隨機(jī)加以約束,使各處理組的分配更加平衡,滿足研究要求。在一個(gè)區(qū)間內(nèi)包含一個(gè)預(yù)定的處理分組數(shù)目和比例。
區(qū)組(block)是對受試對象進(jìn)行劃分,即由若干特征相似的試驗(yàn)對象組成,如同一窩的動(dòng)物、批號相同的試劑、體重相近的受試者等。區(qū)組的長度(block length)是指一個(gè)區(qū)組包含多少個(gè)接受不同處理的受試單元,即區(qū)組中對象的數(shù)目。區(qū)組的長度不宜太小,太小則形成不隨機(jī),一般區(qū)組的長度至少要求為組數(shù)的2倍以上。區(qū)組的長度也不宜太大,太大宜使分段內(nèi)不均衡。如果只有二個(gè)組別(試驗(yàn)組和對照組),區(qū)組的長度一般可取4-8,如果有四個(gè)組別區(qū)組的長度至少為8。區(qū)組長度還與試驗(yàn)的療程長短有關(guān),對于療程較短的疾病,病人入組快,結(jié)束快,區(qū)組長短影響不大,而對于療程比較長的疾病,區(qū)間長度不宜過大。
區(qū)組隨機(jī)能夠避免簡單隨機(jī)可能產(chǎn)生的不平衡,任何時(shí)候,試驗(yàn)組(A)與對照組(B)的病人數(shù)均保持平衡,也可以確保整個(gè)試驗(yàn)期間進(jìn)入每一組的對象數(shù)基本相等。不僅提高了統(tǒng)計(jì)學(xué)效率,而且保證了分配率不存在時(shí)間趨勢,即使因?yàn)槟撤N原因病人預(yù)后存在時(shí)間趨勢,也能將偏倚減到最小。
其實(shí)施方法可以結(jié)合以下的實(shí)例來具體說明。
例13-2:采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方案,以入院時(shí)間(月份)作為配伍因素,將入院時(shí)間同月相鄰的四位患者作為1個(gè)區(qū)組,試對24名患者分配到A和B兩組處理。
(1)確定區(qū)組長度和兩個(gè)組的所有可能排列:設(shè)區(qū)組長度為4,則A和B兩組所有可能的排列為:

(2)給每種可能排列的區(qū)組分配抽樣號碼(表13-2);
表13-2 每個(gè)區(qū)組4名患者的分配方案
(3)用抽簽方法隨機(jī)排列上述區(qū)組分配的號碼;
查隨機(jī)數(shù)字表:隨機(jī)數(shù)字表任意選擇起始數(shù),現(xiàn)從第5行第5列開始向右的6個(gè)隨機(jī)數(shù)字:28、26、08、73、37、32,則按照從小到大排序得出上述區(qū)組分配的號碼為:3、2、1、6、5、4。
(4)將觀察單位按事先編好的病例號從1號開始按順序進(jìn)入上述抽簽后得到的區(qū)組號碼順序的各區(qū)組(表13-3)。
表13-3 24例病人區(qū)組隨機(jī)化分配結(jié)果

3.分段(或分層)隨機(jī)化分組

分層(stratifying)是將總體按某(些)特征分割為次級總體。分層隨機(jī)分組化法是首先根據(jù)研究對象進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)某些重要的臨床特征或危險(xiǎn)因素分層(如年齡、性別、病情、疾病分期等),然后在每一層內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組,最后分別合并為試驗(yàn)組(處理組)和對照組。
分層隨機(jī)化可保證減小Ⅰ型錯(cuò)誤,并且可以提高小樣本(n<400)試驗(yàn)的把握度;分層化對于組間樣本分布的均衡性方面占了重要的作用。但是分層隨機(jī)只適合于有2~3個(gè)分層因素時(shí),而當(dāng)分層因素較多時(shí)容易出現(xiàn)不均衡的情況。有文獻(xiàn)報(bào)道,通常受試對象在100~200例之間,有2~3個(gè)分層因素,每個(gè)因素僅有2個(gè)水平時(shí),應(yīng)用分層隨機(jī)化較恰當(dāng);當(dāng)分層因素較多時(shí)各層所含的例數(shù)會(huì)變少,容易出現(xiàn)各組分層因素分布和組間例數(shù)的不均衡,影響分析結(jié)果。分層隨機(jī)化分組的目的是使分組結(jié)果達(dá)到預(yù)想的例數(shù)分配,既適用于小樣本又適用于大樣本。
操作步驟:
(1)將分組過程分多個(gè)層進(jìn)行,每個(gè)層只對m個(gè)試驗(yàn)對象隨機(jī)分組。m必須是處理數(shù)的整倍數(shù),為了保證隨機(jī)效果,m最好是處理數(shù)的5倍以上。
(2)取m個(gè)隨機(jī)數(shù)從小到大排序,得序號R。
(3)規(guī)定R所對應(yīng)的處理,如10位患者等分為兩組,則R:1~5為A組,R:6~10 為B組。
(4)將m個(gè)觀察對象分配完畢以后,再按以上方法對下一層m個(gè)觀察對象分組,直到分組結(jié)束。
例13-3:將男、女各10名受試者按照性別分層后隨機(jī)等分為2組。
解:令m =10,需要分2層(男性和女性)完成全部分組。規(guī)定每段隨機(jī)排列序號R對應(yīng)處理,R:1~5,為A組;R:6~10為B組。按例13-1的方法查隨機(jī)數(shù)字表,得到第1和第2層的分組結(jié)果見表13-4。
表13-4 分層隨機(jī)分組結(jié)果

4.分層區(qū)組隨機(jī)化分組

在多中心的臨床試驗(yàn)中,普遍采用的方法是以中心分層,然后在各中心內(nèi)進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)化,即稱為分層的區(qū)組隨機(jī)化。分層有助于層內(nèi)的均衡性,同時(shí)還考慮分段,即區(qū)組(Block)隨機(jī)地安排受試者,這將有助于增加每一段的可比性;當(dāng)受試者的入組隨機(jī)時(shí)間有所變化時(shí),按分段的安排可使每個(gè)分段內(nèi)試驗(yàn)組與對照組的樣本大小安排完全符合試驗(yàn)方案的要求,因此,該法可保證試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各中心例數(shù)接近便于管理。但是,分層區(qū)組隨機(jī)化只能在影響因素(分層因素)比較少(<3)時(shí)保證組間均衡性,當(dāng)影響因素多時(shí)各層所含的例數(shù)會(huì)變少,容易出現(xiàn)各影響因素分布和例數(shù)的不均衡,影響分析結(jié)果。分層區(qū)組隨機(jī)化是將區(qū)組隨機(jī)化和分層隨機(jī)化相結(jié)合的一種隨機(jī)化方法,相對來說,是一種比較理想的隨機(jī)化方法,也是目前臨床試驗(yàn)中最常用的一種方法。
查表法具體的操作步驟就是結(jié)合上述所說的區(qū)組隨機(jī)化法和分層隨機(jī)化法來實(shí)現(xiàn)。實(shí)際操作過程中,由于考慮的因素比例多,因此可用SAS、SPSS等統(tǒng)計(jì)軟件來實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化分組。
例13-4:采用分層區(qū)組隨機(jī)化設(shè)計(jì)方案,以5個(gè)中心作為分層因素,以入院時(shí)間同月相鄰的4位患者作為1個(gè)區(qū)組,試對240名患者分配到A和B兩組處理。
解:每個(gè)中心48名患者,采用SAS程序?qū)崿F(xiàn)隨機(jī)化分組方案。

上述實(shí)例中,“seed =”后面給的是隨機(jī)數(shù)種子數(shù),可由隨機(jī)序列產(chǎn)生者自行定義。產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集a,即為中心編碼分配隨機(jī)數(shù)字;數(shù)據(jù)集c,即為試驗(yàn)病例分配隨機(jī)數(shù)字。

5.動(dòng)態(tài)隨機(jī)化

動(dòng)態(tài)隨機(jī)化指在臨床試驗(yàn)的過程中每例病人分到各組的概率不是固定不變的,而是根據(jù)一定的條件進(jìn)行調(diào)整的方法,它能有效地保證各試驗(yàn)組間例數(shù)和某些重要的非處理因素接近一致。動(dòng)態(tài)隨機(jī)化法的優(yōu)點(diǎn)是有效保證各試驗(yàn)組的非處理因素相同或接近、從而提高了臨床試驗(yàn)研究的效率,但同時(shí)存在隨機(jī)程序復(fù)雜、其統(tǒng)計(jì)分析方法比傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)要復(fù)雜得多、需要計(jì)算機(jī)、通訊設(shè)備和專人長期負(fù)責(zé)隨機(jī)。
總之,隨機(jī)化法的方法有很多種,但需要科研工作者們在臨床研究中根據(jù)自己的研究設(shè)計(jì)方法,正確選擇隨機(jī)分組的方法,真正實(shí)施隨機(jī)分組,才能避免臨床試驗(yàn)中的選擇性偏倚和隨后的測量偏倚,最終得出真實(shí)的臨床試驗(yàn)結(jié)論。

(二)隨機(jī)數(shù)的保存

為了保證實(shí)驗(yàn)的可靠性,研究中所用隨機(jī)化方法、隨機(jī)數(shù)以及產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)的隨機(jī)數(shù)字表(包括表的起始頁、起始行、起始列及獲取方法)或軟件程序(包括隨機(jī)數(shù)的參數(shù)和種子數(shù)等)等均應(yīng)有記錄。特別是在新藥的臨床試驗(yàn)中,隨機(jī)數(shù)必須具有重現(xiàn)性,隨機(jī)序列和分組方法等一起密封保存。

三、對  照

在日常臨床實(shí)踐中,人們可能會(huì)把治療后患者病情的改善直接歸因于治療的干預(yù)作用,但是現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),除治療措施的特異作用外,影響疾病轉(zhuǎn)歸的因素還包括疾病自然進(jìn)程(natural course)、心理效應(yīng)(psychological effect)、霍桑效應(yīng)和向均數(shù)復(fù)歸現(xiàn)象(effect due to regression to the mean)。因此,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,為了鑒別試驗(yàn)性措施(受試因素)與非試驗(yàn)性措施(對照措施)作用于同質(zhì)受試者產(chǎn)生的反應(yīng)差異,從而確認(rèn)試驗(yàn)性措施在試驗(yàn)過程中的真實(shí)效應(yīng),需要設(shè)立對照。
設(shè)立對照的目的是襯托受試因素的真實(shí)效應(yīng)。因此,設(shè)立的對照組必須與試驗(yàn)組達(dá)到均衡一致,即各對比組之間除處理因素不同外,其他重要的、可控制的非處理因素的分布盡量保持一致。例如,在臨床試驗(yàn)中,常需要考慮試驗(yàn)組與對照組間受試對象在性別、年齡、病情、病程及既往史等各因素對效應(yīng)的影響是否是一致。
根據(jù)組的處理措施分為有效對照、空白對照和安慰劑對照3種;按研究的設(shè)計(jì)方案分類,在RCT中,有同期隨機(jī)對照、自身前后對照、交叉對照和歷史對照等類型。

(一)有效對照

有效對照有時(shí)稱為陽性藥物對照,即指被采用的對照治療方法是被有系統(tǒng)評價(jià)等高級別證據(jù)證明有效的常規(guī)治療方法。

(二)空白對照

空白對照指對照組在試驗(yàn)期間不接受任何治療,只是觀察。在現(xiàn)實(shí)的研究中,出于倫理學(xué)及可行性方面的考慮,一般需要給予對照組以相同于試驗(yàn)組的基礎(chǔ)療法,而給予試驗(yàn)組基礎(chǔ)療法加上受試療法。在試驗(yàn)結(jié)束后,兩組的差異則可以認(rèn)為是所給予試驗(yàn)組的干預(yù)措施的作用。

(三)安慰劑對照

安慰劑對照是指給予對照組的無效治療,在物理特征(例如:外觀、味道及氣味等方面)與試驗(yàn)組盡可能一致。安慰劑可以保證盲法易于實(shí)現(xiàn)。由于兩組的差別僅在于有無特異治療,因此,安慰劑對照試驗(yàn)的結(jié)果提供了對特異治療作用大小的絕對評估。
一般來說,臨床試驗(yàn)使用空白對照或者安慰劑對照應(yīng)至少滿足以下3個(gè)條件之一:①試驗(yàn)治療的疾病屬于自限性疾病,即該疾病患者在不治療的情況下大多數(shù)會(huì)自行痊愈,如普通感冒、玫瑰糠疹等;②該病癥目前尚無特效治療,需要探索新的治療手段,如腫瘤、艾滋病或某些自身免疫性疾病等;③某些慢性病自然病程反復(fù)波動(dòng)、變化,如高血壓、糖尿病、哮喘等,短期不治療不至于明顯影響疾病的預(yù)后。

四、盲  法

在臨床試驗(yàn)中,病人對臨床處理的反應(yīng)除治療因素外,其心理因素也有很大的影響。例如,受試者知道了自己所接受的試驗(yàn)藥物的處理,則可能會(huì)認(rèn)為該藥物無效,這種心理作用從而影響了試驗(yàn)的結(jié)果;研究者知道了受試者接受的是試驗(yàn)藥,可能會(huì)更加關(guān)心受試者,他們這種態(tài)度可能也會(huì)影響到受試者的態(tài)度,從而產(chǎn)生觀察(測量)偏性。因此,在臨床試驗(yàn)中,為了控制這種偏倚,常采用盲法。
盲法是指在試驗(yàn)中,研究者或受試者都不知道試驗(yàn)對象分配的所在組、接受的是試驗(yàn)措施還是對照措施。其目的,是為了有效地避免研究者或受試者的測量性偏倚和主觀偏見。相對而言,不用盲法的試驗(yàn)稱為開放試驗(yàn)(open trial)。例如:外科手術(shù)、針灸治療與中草藥治療作對照的臨床試驗(yàn)等。

(一)盲法的分類 1.單盲法

單盲法(single-blind)即只有研究者了解分組情況,受試者并不知道自己是試驗(yàn)組,還是對照組。其優(yōu)點(diǎn)是簡便易行;且觀察者知道受試者分組情況,當(dāng)有病情變化時(shí),可以及時(shí)采取措施,保證病人安全;可以減少來自于受試者的偏倚。缺點(diǎn)是避免不了研究者方面所帶來的偏倚。

2.雙盲法

雙盲法(double-blind)即研究者和受試者都不知道每個(gè)對象被分配到哪個(gè)組之中,也不知道受試者接受哪一種干預(yù)措施。
這種方法在設(shè)計(jì)時(shí)必須充分考慮其可行性,且在執(zhí)行中需要有嚴(yán)格的管理制度和方法。雙盲臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟大致可以分為處理編碼及編盲記錄的產(chǎn)生、藥品準(zhǔn)備、標(biāo)簽與藥盒準(zhǔn)備、應(yīng)急信件的準(zhǔn)備、按處理編碼對藥物進(jìn)行包裝和編號、包裝后藥盒的分發(fā)、盲底的保存、應(yīng)急信件與緊急揭盲、盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定。
需要注意的事,在雙盲試驗(yàn)中,當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用、治療無效或病情加重時(shí),不應(yīng)單純?yōu)樽非笸暾馁Y料而繼續(xù)試驗(yàn),必須從醫(yī)德的角度出發(fā),對該患者立即停止盲法治療、揭盲、并改用其他治療方案。因此,在盲法試驗(yàn)進(jìn)行之前,需要先制定一些觀察指標(biāo)(即破盲的原則),讓醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者停藥或換藥的指征,以免給患者帶來不良影響。
其優(yōu)點(diǎn)是減少了在干預(yù)措施實(shí)施和收集資料時(shí)所產(chǎn)生的偏倚。缺點(diǎn)是管理上缺乏靈活性;當(dāng)有多例不良反應(yīng)時(shí)容易被破密;不適用于危重患者。

3.三盲法

三盲法(triple-blind)即受試者、觀察者和資料分析或報(bào)告者均不知道參與受試的對象分在哪個(gè)組和接受哪種干預(yù)措施。其優(yōu)點(diǎn)是將偏倚減到最小的程度,使評價(jià)的結(jié)果及受試者應(yīng)答反應(yīng)更符合客觀情況。缺點(diǎn)是較復(fù)雜,執(zhí)行過程中有一定困難,常涉及醫(yī)德、沾染、補(bǔ)償、失密等,難以堅(jiān)持。因此在實(shí)際研究中較少采用這種方法。

(二)盲法與隨機(jī)分配方案隱匿的區(qū)別

隨機(jī)分配方案的隱匿常與盲法相混淆。隨機(jī)分配方案的隱匿是指通過在隨機(jī)分配時(shí)保護(hù)隨機(jī)序列不被事先知道,它在臨床試驗(yàn)最后一名病人完成分組后即告結(jié)束;而盲法是為了避免干預(yù)措施實(shí)施過程中和結(jié)局指標(biāo)測量時(shí)來自受試者和研究者的主觀偏性,盲法需要在整個(gè)治療和隨訪過程中保持盲的狀態(tài),直到試驗(yàn)干預(yù)和結(jié)局測量完成后才結(jié)束。盲法并非是在所有的臨床試驗(yàn)中都能進(jìn)行,但是隨機(jī)分配方案的隱匿卻是可以在任何臨床試驗(yàn)中都能進(jìn)行,無論是分配前或者在分配的時(shí)點(diǎn)時(shí)。例如,比較針灸和藥物兩種療法治療某種疾病的療效,盲法是難以實(shí)施的,而隨機(jī)分配方案的隱匿卻是可行的。

五、隨機(jī)對照研究的優(yōu)缺點(diǎn)

隨機(jī)對照研究的優(yōu)點(diǎn):①可比性好:試驗(yàn)采用隨機(jī)化分組,防止人為的選擇性偏倚,使試驗(yàn)組與對照組之間的均衡性好;雙盲法的應(yīng)用減少了測量性偏倚,因此,該法可以排除很多非研究因素的混雜偏倚;②為前瞻性研究,研究因素事先設(shè)計(jì),結(jié)局變量和測量方法事先規(guī)定,研究中能觀察到干預(yù)前、干預(yù)過程和效應(yīng)發(fā)生的全過程,因果論證強(qiáng)度高;③有助于了解疾病的自然史,并且可以獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系。
隨機(jī)對照研究的缺點(diǎn):①試驗(yàn)是在具有高度選擇的病例中進(jìn)行,刪除了不典型病例、有并發(fā)癥、危重病人及有禁忌癥的病人,盡管試驗(yàn)的內(nèi)部真實(shí)性高,但是由于存在選擇性偏倚,研究結(jié)果的外推受到限制;②本試驗(yàn)研究比較費(fèi)時(shí),人力與財(cái)力支付比較大,且樣本量有限,難以用來評估預(yù)防罕見事件的干預(yù)方法,不能準(zhǔn)確測量不常見的不良反應(yīng);③如若安慰劑不恰當(dāng)應(yīng)用,會(huì)違背醫(yī)德原則。

六、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)報(bào)告的國際規(guī)范

臨床試驗(yàn)的質(zhì)量由試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告三個(gè)階段的質(zhì)量共同決定。設(shè)計(jì)與實(shí)施良好的試驗(yàn)往往由于報(bào)告不規(guī)范或不完整,而被評價(jià)為一篇低質(zhì)量的文章,使得試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和應(yīng)用性受到影響。近年來,國內(nèi)期刊文獻(xiàn)報(bào)道的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的數(shù)量越來越多,但是被國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)收錄進(jìn)入《Cochrane圖書館》的3萬多篇國內(nèi)發(fā)表的臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn),其質(zhì)量大多不能滿足系統(tǒng)評價(jià)的要求。因此,臨床試驗(yàn)研究者、報(bào)告的撰寫者,甚至于雜志編輯和審稿專家需要掌握規(guī)范的報(bào)告方式。
20世紀(jì)90年代中期,國際上一個(gè)由臨床流行病學(xué)家、臨床專業(yè)人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)家和醫(yī)學(xué)雜志編輯組成的課題組,花費(fèi)近兩年的時(shí)間制作了一個(gè)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)報(bào)告的規(guī)范,并在國際著名的臨床醫(yī)學(xué)雜志上應(yīng)用。這一報(bào)告規(guī)范稱為“CONSORT(consolidated standards of reporting trials)聲明”。即完整的隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包括22條基本要素(見表13-5),可供臨床試驗(yàn)研究者、雜志編輯和審稿專家對一篇隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行核對,并促進(jìn)作者按照該報(bào)告的要求撰寫隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。此外,臨床研究者還可根據(jù)該報(bào)告的各項(xiàng)條目嚴(yán)格設(shè)計(jì)一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。
關(guān)于CONSORT聲明的說明和詳述文件可參閱網(wǎng)址:http:/ /www. consort-statement. org。
表13-5 隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范中的條目(CONSORT聲明)

(萬霞)

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