第四節(jié) 時間趨勢模型
上面介紹的單因素分析方法適用于簡單設(shè)計的資料分析。但由于腫瘤發(fā)病的潛伏期很長，無論是致癌因素的作用亦或干預(yù)措施的作用都需經(jīng)歷一段較長時間才能顯示其后果。因此，在腫瘤防治效果的評價中，往往需要分析發(fā)病率的時間效應(yīng)。這種時間效應(yīng)包括年齡效應(yīng)、觀察時間效應(yīng)和出生年份（隊列）。
1.時間趨勢模型（models of time trend）
令 N（t 0）和 N（t 1）表示在時間t 0年和t 1= t 0+ n年的發(fā)病人數(shù)，在n年中總增長（或下降）率為
用r表示年增長（或下降）率，則有：
N（t1）= N（t0）（1 + r）n
（11-51）
或表示為：
用對數(shù)表示為：
對等式兩邊取反對數(shù)得到：
式中的 
為斜率。
當(dāng)r較小時，由于Log（1 + r）≈r，可以把（11-54）式近似地寫為：
即把連結(jié)兩個時點發(fā)病數(shù)的對數(shù)的直線的斜率近似地看為平均年增長率。以上用發(fā)病數(shù)計算的結(jié)果也可以用于其他發(fā)病率或死亡率指標(biāo)。
當(dāng)在干預(yù)年份內(nèi)的發(fā)病例數(shù)為已知，并且這兩個時點的發(fā)病率的對數(shù)為線性關(guān)系時，發(fā)病率的增量可以用直線的斜率來估計。
例11-10 表11-17列出了美國六個年份區(qū)間的男性肺癌死亡率資料，用log（rate）繪制的線圖見圖11-5。
表11-17 美國六個年份區(qū)間的男性肺癌死亡率資料
資料引自Estève J，Benhamou E，Raymond L. Statistical methods in Cancer Research VolumeⅣ：Descriptive Epidemiology. International Agency for Research on Cancer Lyon，1994
圖11-5 美國六個年份區(qū)間的男性肺癌對數(shù)死亡率曲線
從圖11-5可見，發(fā)病率對應(yīng)于時間呈曲線關(guān)系，用Poisson回歸模型配合發(fā)病數(shù)與時間序號的二次型回歸，模型結(jié)構(gòu)為：
式中μ為期望值。用Poisson回歸模型配合的結(jié)果列于表11-18中。
表11-18 參數(shù)的最大似然估計結(jié)果
觀察死亡數(shù)（ D）與期望死亡數(shù)（μ）列于表11-19中。
表11-19 觀察死亡數(shù)與期望死亡數(shù)比較
用觀察死亡數(shù)與期望死亡數(shù)所繪圖形列于圖11-6中。
2.年齡-期間模型（age-period models）
模型（11-57）是一個時間趨勢模型，描述在不同時間區(qū)間的發(fā)病情況。當(dāng)資料允許時，可進(jìn)一步對年齡進(jìn)行分組，用發(fā)病率對數(shù)（log（ P）與年齡組（age）和觀察年度（year）建立線性關(guān)系。年齡-期間模型的結(jié)構(gòu)為：
圖11-6 觀察死亡數(shù)與期望死亡數(shù)（Poisson回歸）所繪圖形比較
式中a agex為x年齡組的參數(shù)，β yeary為觀察年份為y的參數(shù)。age x和year y的賦值規(guī)則為：當(dāng)年齡組為x時，age x=1，否則age x=0；當(dāng)觀察年份為y時，year y=1，否則year y= 0。下面舉例說明年齡-期間模型的分析過程。
例11-11 表11-20中的《觀察資料》部分列出了英國伯明翰地區(qū)膀胱癌的每100 000人年發(fā)病率。資料共分為4個觀察期：1960—1962年、1963—1966年、1968—1972年和1973—1976年。每個觀察期內(nèi)有11個年齡組的發(fā)病率。
表11-20 英國伯明翰地區(qū)膀胱癌每100 000人年發(fā)病率及模型配合結(jié)果
資料引自 Statistical methods in Cancer Research Volume IV： Descriptive Epidemiology by J. Esteve， E Benhamou， andL. Raymond.
用每個觀察期的11個年齡組的發(fā)病率所繪制的圖形見圖11-7，從圖中可見，從觀察期分析，1968—1972年及1973—1976年的分年齡組人年發(fā)病率高于1960—1962年及1963—1966年的分年齡組人年發(fā)病率。從年齡組分析，發(fā)病率都有隨年齡增大而上升的趨勢，而且在40歲以后其上升的速度加快。
圖11-7 英國伯明翰四個年份區(qū)間的膀胱癌年齡組發(fā)病率比較
用Poisson分布廣義線形模型配合的結(jié)果列于表11-20的右側(cè)兩列中和底部兩行中。由于給定1960年為參照組，故其他各年份的參數(shù)估計值的指數(shù)即exp（β year）為與基準(zhǔn)觀察年份相比較的相對危險度。例如，1963—1966年的發(fā)病率水平與1960—1962年的發(fā)病率水平比較的相對危險度為1.06（倍）或106.0%，即1963—1966年的發(fā)病率水平比1960—1962年的發(fā)病率水平高出6.0%。
用參數(shù)估計值可計算出不同年份中各年齡組的期望發(fā)病率。如1968—1972年50～歲組的期望發(fā)病率用上面公式計算為：
（15.56/100000人年）×1.53 =23.81/10萬人年
3.年齡-隊列模型（age-cohort models）
上面第2節(jié)中的年齡期間模型是把在不同期間的人群作為獨立群體看待的。實際上隊列人群是在時間上延續(xù)的。在早期觀察的較年輕的人群，在后期觀察時就成為較年長的人群。例如在1950年為30歲的人群，到1980年就為60歲。這個人群所接觸的致癌環(huán)境是1950—1980年。另一個人群1970年為30歲，到2000年為60歲，這個人群所接觸的致癌環(huán)境是1970—2000年時代。同為60歲的兩個人群的發(fā)病率的比較，反映出不同年代的致癌環(huán)境的差別。表11-21列出了某地惡性黑色素瘤五個時期的年齡組發(fā)病率（/10萬人年）。從該表可見，不同時期的同一年齡組人群惡性黑色素瘤發(fā)病率是不相同的。例如，觀察期在1960—1964的30歲～年齡組為3.1/10萬人年，而觀察期在1980—1984的30歲～年齡組為11.71/10萬人年。其他年齡組的發(fā)病率也顯示出類似特點。反映出致癌物質(zhì)在不同時期的強度變化。
當(dāng)把該隊列研究資料按平均出生日期和觀察期年齡分類時，就構(gòu)成出生日期與隊列年齡表列于表11-22中。
表11-21 某地不同觀察時期惡性黑色素瘤發(fā)病率（每10萬人年）
資料引自 Statistical methods in Cancer Research VolumeⅣ： Descriptive Epidemiology by J. Esteve， E Benhamou， andL. Raymond.
表11-22 表11-21 資料按出生日期和觀察期年代計算的年齡與發(fā)病率（1/10萬人年）
用表11-22的資料按觀察年份的各年齡組發(fā)病率所繪圖形列于圖11-8中?？梢娡荒挲g組比較，愈趨近代，其發(fā)病率愈高。
圖11-8 不同觀察年份的各年齡組發(fā)病率曲線
當(dāng)按出生年代與年齡組分類繪制的圖形見圖11-9。
圖11-9 按出生日期和觀察期年齡分組的人年發(fā)病率曲線
從圖11-9中可見，同為50～59歲年齡組的發(fā)病率，1905—1909年出生者為最低（4.36/10萬人年），1925—1929年出生者為最高（22.30/10萬人年），反映出20年間致癌物作用強度的增加。
用年齡與出生隊列配合回歸模型
式中a agex為x年齡組的參數(shù)，β brth_yrz為出生年份為z的參數(shù)，都是（0，1）分類變量。Age x的賦值規(guī)則與（11-57）式相同，brth_yr z的賦值規(guī)則為：當(dāng)出生年份為z時，brth_ yr z=1，否則brth_yr z=0，用年齡為25～29歲（age25）和出生年份為1885年（Byr1885）為參照組。
用Poisson分布廣義線形模型配合的結(jié)果列于表11-23中。
模型（11.58）中的參數(shù)估計值的指數(shù)即exp（β yearx）即為出生年份year x與參照組相比較的相對危險度。
表11-23 用表11-22 資料配合公式（11-58）的計算結(jié)果
從表11-23倒數(shù)第2列的假設(shè)檢驗結(jié)果分析，年齡組25～44歲之間的差別無統(tǒng)計學(xué)意義，自45歲以后各組的發(fā)病率與25～29歲組的差別均有統(tǒng)計學(xué)意義。從出生年份看，與1885年水平比較，1900年以前的幾個組之間無統(tǒng)計學(xué)意義，1905—1935年之間的差別有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，1940—1950年的3個組無統(tǒng)計學(xué)意義。從該表最后一列的相對危險度可見：40歲以后相對危險度開始上升，55歲以后則以曲線形式上升；從出生年份看，1885—1930年間呈上升趨勢，而在以后則逐步下降。
4.年齡-期間-隊列模型（age-period-cohort model，APC模型）
年齡-期間-隊列模型，亦稱為APC模型，是一種特別的統(tǒng)計分析技術(shù)，適用于分析同時按照年份和年齡統(tǒng)計的數(shù)據(jù)。作為一種高級統(tǒng)計學(xué)分析方法，APC模型常常用來分析腫瘤發(fā)病或死亡的時間趨勢。年齡別腫瘤的發(fā)病率或死亡率一般按每5歲一個年齡組統(tǒng)計。如果有多年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，而且也是每隔5年有一次統(tǒng)計，這種統(tǒng)計資料適合運用下列年齡-期間-隊列模型進(jìn)行分析：
log（λxtc）=αx+βt+γc
（11-59）
式中λ xtc為出生于c年，年齡為x，在年份t時的腫瘤發(fā)生或死亡率；模型參數(shù)α x、β t 和γ c分別代表年齡、期間和出生隊列對腫瘤發(fā)生或死亡率的影響。APC模型就是要通過觀察的數(shù)據(jù)，來估價這些模型參數(shù)。
APC模型的長處在于把一組觀察到的年齡別腫瘤發(fā)生或死亡的時間趨勢同時分解成三個有明確流行病學(xué)意義的成分：年齡效應(yīng)α x，期間效應(yīng)β t，和出生隊列效應(yīng)γ c。年齡效應(yīng)α x反映個人隨年齡增長，包括因累積暴露和人體生物學(xué)改變所致的腫瘤發(fā)病或死亡的風(fēng)險變化；期間效應(yīng)β t反映在某一時點（如核泄漏）或期間（如開展某種有效的腫瘤預(yù)防活動，如戒煙運動、大范圍使用電冰箱、或工業(yè)化導(dǎo)致的污染等）的重大影響因素，能夠改變所有不同年齡段人群的腫瘤發(fā)病或死亡的風(fēng)險；由于期間效應(yīng)的原因，不同年份出生的人暴露于腫瘤發(fā)病或死亡的風(fēng)險的年齡和暴露的程度也就不同，這就是所謂的出生隊列效應(yīng)γ c。
舉例說明，自20世紀(jì)50年代起，在美國大量使用冰箱。人口的腫瘤的發(fā)病和死亡隨之開始逐步下降（保護(hù)作用）。這種保護(hù)作用其中就包括有出生隊列效應(yīng)的成分。顯然，從流行病學(xué)的角度來看，50年代之前出生的人，出生年份越早，開始得到冰箱保護(hù)的年齡也就越晚，受益于冰箱保護(hù)的期間就越短。與一個在年輕時就得到保護(hù)的人比較，這種保護(hù)效應(yīng)對年齡很大的人來說，將是十分有限的。因為多年的暴露，年齡較大的人或許已經(jīng)是腫瘤的中晚期了，因而也就無所謂保護(hù)了。反之，50年代之后出生的人，一出生就可能得到使用冰箱的益處。再如，中國開始于80年代工業(yè)化，80年代后出生的人一出世就暴露于工業(yè)污染，而80年代以前出生的，只在80年代起，開始暴露于同樣的工業(yè)污染。
APC模型雖然從理論上十分誘人，而且在流行病學(xué)方面應(yīng)用也很廣泛，包括對腫瘤的流行病學(xué)分析。然而，該模型有一個至今還沒有完全解決的問題：多重共線性。在三個自變量，年齡（x）、期間（t）、和出生隊列（c）中，知道兩個，第三個就確定了：x = t - c。因此，上述標(biāo)準(zhǔn)的APC模型沒有確定解。不少學(xué)者花費很多精力，設(shè)法從數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)的角度來破解這一“難題”，雖然頗有進(jìn)展，但都不盡如人意。要么算法太繁雜，使用不便；要么對原模型擴(kuò)展后再解，結(jié)果失去了原模型的簡要，而且結(jié)果的解釋也差強人意。隨著對年齡、期間以及出生隊列效應(yīng)的流行病學(xué)意義的認(rèn)識的加深，APC模型的解也有了些新進(jìn)展。
首先，從前面的討論不難看出，年齡效應(yīng)和期間效應(yīng)是相對獨立的。什么時期發(fā)生什么對腫瘤有重大影響的事件（如核泄漏、工業(yè)革命導(dǎo)致大范圍污染、大規(guī)模使用電冰箱）不會與我們的年齡增長有什么特別的關(guān)系。而出生隊列效應(yīng)，如果存在的話，從流行病學(xué)的角度可以看作是年齡效應(yīng)與期間效應(yīng)相互作用的結(jié)果。出生年份不同，對于某一時點或期間的風(fēng)險暴露的年齡（時機(jī)）和累積暴露的長短（程度）也就不同。這一流行病學(xué)理解，給我們提供了解APC模型的理論基礎(chǔ)。如果假設(shè)年齡效應(yīng)和期間效應(yīng)是獨立的，我們可以先將觀察到的腫瘤發(fā)病或死亡的數(shù)據(jù)配合一個年齡-期間（AP）模型（見4.2節(jié)）。
log（λxt）=αx+βt
由于我們假設(shè)年齡與期間是相互獨立的，因此上述AP模型不存在共線性問題，因而有確定的解，這就給分析隊列效應(yīng)創(chuàng)造了條件。
如果將觀察的腫瘤發(fā)病或死亡的數(shù)據(jù)配合一個年齡-期間模型，然后用模型估計的率和實際觀察的率來計算二者的差，即殘差u xt或?qū)憺閡 c，表示為：
式中λ xt為觀察發(fā)病率， 存在的話，它必然包含在殘差里（注意，這里殘差 <i>u</i> <sub>c</sub>的下標(biāo)由 <i>xt</i>變成了 <i>c</i>，表示對把由年齡-期間模型得到的殘差按照出生隊列進(jìn)行重新編排）。這樣一來，問題就簡化為如何檢出隱含在u <sub>c</sub>里的隊列效應(yīng)了。事實上，有很多方法可以幫助利用殘差來判斷是否存在出生隊列效應(yīng)。最直觀的方法就是把計算出的殘差對應(yīng)出生年份作散點圖。如果殘差隨出生年份變化之間沒有什么明顯趨勢，則表示缺乏出生隊列效應(yīng)；反之，則預(yù)示出生隊列效應(yīng)的存在。因此，分析出生隊列的影響就簡化成為通過適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計模型，來建立年齡-期間模型殘差與出生年份之間的關(guān)系，從而得到出生隊列效應(yīng)的解：
<p class=)
uc=γc+ ec
（11-61）
式中， e c為誤差項，γ c代表出生隊列效應(yīng)。
例11-12 年齡-期間-出生隊列分析實例（一）
以表11-21某地不同觀察時期惡性黑色素瘤發(fā)病率數(shù)據(jù)為例進(jìn)行APC模型分析。
第一步，數(shù)據(jù)準(zhǔn)備：將9個年齡組（30～34到70～74）和5個年代期間（1960—1964年到1980—1984年）每一個都分別定義成（0，1）變量。利用所定義的變量和相應(yīng)的發(fā)病率作為數(shù)據(jù)由程序讀入。
第二步，由于腫瘤發(fā)病率很低，運用Poisson回歸廣義線形模型配合AP模型。在模型中，把第一個年齡組（30～34歲）和第一個年代（1960—1964年）設(shè)為參照點。惡性黑色素瘤的發(fā)病率為1/10萬人年。表11-24列出了配合AP模型的參數(shù)估計值及其假設(shè)檢驗結(jié)果， RR為相對危險度的估計值，是參數(shù)估計值的指數(shù)變換值。
從表的上半部的年齡組參數(shù)估計結(jié)果可以看出，惡性黑色素瘤的發(fā)病風(fēng)險有一定的年齡趨勢。以30～歲為參照，50歲以前隨著年齡的增長，黑色素瘤發(fā)病的風(fēng)險逐步增加，45～歲組的發(fā)病風(fēng)險達(dá)峰（ OR = 1.82）；50歲以后，發(fā)病的年齡風(fēng)險下降，RR維持在1.47～1.58水平；到了70～74歲組，發(fā)病的風(fēng)險又上去了（ RR =1.81）。
從表的下半部期間估計值可以看出，惡性黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險從1960—1964年到1980—1984年的20年間呈現(xiàn)逐年遞增趨勢。以1960—1964年為參照，到1980—1984年，惡性黑色素瘤發(fā)病率的相對危險度為 RR =4.05，即危險度增加了3倍多（4.05 -1 =3.05）。
表11-24 用AP模型分析惡性黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險的年齡（30～34歲組為參照點）和期間效應(yīng)（1960—1964年為參照點）
注明：α x：年齡效應(yīng)；β t：期間效應(yīng)； SE：標(biāo)準(zhǔn)誤； RR：相對危險度， RR = exp（α x）或 RR = exp（β t）。
第三步，出生隊列效應(yīng)的散點圖分析：完成了AP模型分析，就為出生隊列分析創(chuàng)造了條件。運用第二步的年齡期間模型分析，得到AP模型估計的惡性黑色素瘤發(fā)病率與觀察值之差，即殘差。然后，將殘差與出生年份作散點圖（圖11-10）。
圖11-10 用AP模型分析惡性黑色素瘤發(fā)病率的殘差圖
從圖11-10中可以看出，雖然在不考慮出生隊列的情況下，殘差是以零為中心近似正態(tài)分布；但是對于不同年代出生的人，殘差的分布卻表現(xiàn)出一定的趨勢，意味著似乎有出生隊列效應(yīng)的存在。惡性黑色素瘤發(fā)病的風(fēng)險對第一個出生隊列（1885—1994年間出生）很高，然后有一個下降趨勢，接著又緩慢上升，最后又慢慢逐步下降。
第四步，出生隊列效應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)分析。選擇第六個出生隊列（1910—1919年間出生的人）為參照，因為該隊列的殘差接近于以零為中心分布。表11-25列出了用Poisson回歸廣義線形模型分析發(fā)病率殘差與出生隊列效應(yīng)的參數(shù)估計結(jié)果。盡管估計的效應(yīng)（包括回歸系數(shù)γ c和相應(yīng)的 RR值）能夠反映出生隊列與惡性黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，但是Wald卡方檢驗所有的系數(shù)都不顯著，說明惡性黑色素瘤發(fā)病率的出生隊列效應(yīng)不具有統(tǒng)計學(xué)意義。
表11-25 惡性黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險的出生隊列效應(yīng)的參數(shù)估計結(jié)果
注明：γ c：出生隊列效應(yīng)； SE：標(biāo)準(zhǔn)誤； OR：比數(shù)比， OR = exp（γ c）。
例11-13 年齡-期間-出生隊列分析實例（二）
數(shù)據(jù)來源，法國男性肺癌死亡資料（表11-26）。從1978—1982到2003—2007共6個觀察期間（第六個期間的數(shù)據(jù)是根據(jù)前面觀察到的數(shù)據(jù)估計的）。這6個期間分別以1980年、1985年、1990年、1995年、2000年和2005年為中心。死亡率（1/10萬人年）按照每5歲一個年齡組統(tǒng)計，我們運用了從20～歲組到90～94歲組共15個年齡組的數(shù)據(jù)。
表11-26 法國1978—2007年男性肺癌每10萬人口年齡別死亡率
（2003—2007年數(shù)據(jù)為模型預(yù)測值）
資料來源：Eilstein D，Uhry Z，Lim TA，et al. Lung cancer mortality in France Trend analysis and projection between 1975 and 2012，using a Bayesian age-period-cohort model. Lung Cancer，2008，59：282-290
按照前面例11-12年齡-期間-出生隊列分析實例（一）介紹的步驟和分析方法，
第一步：將數(shù)據(jù)編碼；
第二步：用Poisson回歸廣義線形模型配合年齡-期間AP模型，提取死亡率殘差；
第三步：用死亡率殘差與出生隊列作散點圖分析；圖11-11是第三步分析的結(jié)果。
圖11-11 法國男性肺癌死亡率配合AP模型的殘差歲出生對列分布的散點圖
從圖11-11中的散點分布顯示，從1880—1910年之間，隨著出生年份男性肺癌的死亡風(fēng)險逐年增加；從1910年開始，出生隊列效應(yīng)表現(xiàn)為逐步下降的趨勢；直至1940年后，出生隊列效應(yīng)逐步消失。故法國男性肺癌死亡率有明顯的出生隊列效應(yīng)。
第四步：出生隊列效應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)分析，即把由AP模型分析輸出的殘差與出生年代進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。
在分析年齡-期間效應(yīng)時，第五個年齡組和第一個期間選為了參照組；在分析出生隊列效應(yīng)時，第十六個出生隊列選為參照組（該點的數(shù)據(jù)多，且圍繞零分布）。將估計的年齡、年代和出生隊列效應(yīng)（模型的系數(shù)α x、β t和γ c）繪制在一起，得到圖11-12。
圖11-12 估計的年齡、年代和出生隊列效應(yīng)（模型的系數(shù)αx、βt和γc）
從圖中可見，肺癌的死亡率在60歲以前隨年齡迅速增加。60歲之后開始減速，80歲后呈現(xiàn)下降趨勢。相對年齡和出生隊列，年代或期間效應(yīng)總體不是很大，表現(xiàn)為先增后降。出生隊列效應(yīng)非常明顯。從1901年出生的人開始，該年以及隨后出生的人，肺癌死亡的風(fēng)險隨著出生年份迅速增加。這一出生隊列風(fēng)險維持了近15年，然后逐年下降，并伴有起伏。直到最后25年間，即從1961年以后出生的人中，這種隊列效應(yīng)才基本消失。
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年齡-期間-出生隊列分析說明：從前面的兩個實例的分析，我們自然會想到，既然可以先做年齡-期間分析，然后再做出生隊列分析，難道不可以先做年齡-出生隊列分析，然后再做期間分析；或者先做期間-出生隊列分析，再做年齡效應(yīng)分析?從一般的邏輯推理和單純數(shù)學(xué)公式的角度看，未嘗不可。但是我們這里必須強調(diào)的是，作為對年齡-期間-出生隊列模型的一種解法，先做年齡-期間分析，再做出生隊列，不是一種任意的或主觀的或數(shù)學(xué)的選擇。而是基于疾病流行病學(xué)的假設(shè)—出生隊列效應(yīng)是年齡與期間交互作用的結(jié)果，而年齡和期間的效應(yīng)是相對獨立的。無論你是哪一年出生，隨年齡增長而導(dǎo)致疾病的發(fā)病和死亡主要與生物學(xué)年齡有關(guān)，而這正是年齡效應(yīng)的定義。同理，APC模型期間效應(yīng)的影響因素是不分年齡的，無論你多大，它對你產(chǎn)生影響，這正是期間效應(yīng)的定義。